Chris O’Donnell es hijo de William O’Donnell, director radiofónico, y Julie O’Donnell, agente inmobiliaria. Es el menor de 7 hermanos (cuatro hermanas y tres hermanos), de los cuales uno de ellos, Jim O’Donnell, es especialista de cine.

Cursó estudios de marketing en la Universidad de Boston. Comenzó su trayectoria como actor interviniendo en anuncios publicitarios entre los 13 y 16 años, siendo el más destacado un spot de McDonald’s en el que aparecía junto a Michael Jordan.

En el año 1990 fue seleccionado para encarnar al hijo en la ficción de Jessica Lange en Los hombres no abandonan. Ese mismo año estuvo a punto de intervenir en El príncipe de las mareas, pero de finalmente Barbra Streisand decidió darle el papel a su hijo Jason Gould.

Su primera oportunidad llegó en 1992 encarnando al joven Charlie Simms en Esencia de mujer, película co-protagonizada por Al Pacino y por la que fue nominado al Globo de Oro.

En 1995 saltaría a la fama gracias a su papel de Robin en Batman Forever, con la posterior secuela de Batman & Robin de 1997.

En 1997 contrajo matrimonio con la profesora Caroline Fentress, con la que ha tenido cuatro hijos.

En el año 2000, desencantado con su profesión, decidió retirarse con la intención de estar más con su familia, aunque ha participados en varios films independientes.

En septiembre de 2005 estrenó la serie Head Cases, producidad por la Fox y que contaba la historia de Jason Payne, un abogado con problemas psicológicos.