Depp nació en Owensboro, Kentucky, es hijo de Betty Sue, una camarera, y John Christopher Depp, un ingeniero. Tiene un hermano, Danny, y dos hermanas, Christie (quien es su manager) y Debbie. Depp tiene ascendencia alemana, cherokee (de su bisabuela), irlandesa y francesa. La familia se mudaba constantemente durante la niñez de Johnny: él y sus hermanos vivieron en más de veinte lugares diferentes, y cuando se decidieron por Miramar, Florida, en 1970, Johnny tenía 7 años. En 1978, a sus 15 años, sus padres se divorciaron. Se sabe que tuvo una etapa bohemia en la cual se estancó en las drogas. Actualmente, Depp se confiesa “limpio”.